“多面手”乳酸调控之---肿瘤免疫抑制
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机体免疫系统是人体健康的重要屏障，可通过活化天然免疫和适应性免疫来识别和消除异常细胞（比如肿瘤的发生发展），进而保护人体免受损害并维持机体平衡。肿瘤免疫过程与其微环境密切关联，肿瘤微环境是肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞以及细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。肿瘤微环境中多种免疫细胞参与免疫应答过程包括自然杀伤（NK）细胞、自然杀伤T（NKT）细胞、巨噬细胞、树突状（DC）细胞和淋巴细胞等。
图1 肿瘤微环境免疫细胞组成
已有的研究显示，肿瘤细胞发展出包括遗传、表观遗传和代谢等多个水平上的调控机制来逃避免疫系统以抵抗凋亡。其中代谢重编程是肿瘤细胞免疫逃逸的重要“手段”，比如著名的“Warburg effect”，即肿瘤细胞即便在氧气充足的情况下依然将摄取的大量葡萄糖经糖酵解代谢生成乳酸。
图2 肿瘤细胞Warburg effect产生大量乳酸
肿瘤微环境中积累的乳酸被证明可以促进肿瘤进程，例如高浓度的乳酸可以转运到细胞内作为燃料底物被代谢，乳酸能促进肿瘤侵袭转移，乳酸对于肿瘤血管生成非常重要等。除此之外，越来越多的证据表明，肿瘤微环境中的乳酸能够发挥免疫抑制功能，通过诱导和募集免疫抑制相关细胞和分子进而促进肿瘤发展。
图3 肿瘤微环境中乳酸的多种作用
近些年来，肿瘤微环境中乳酸促进免疫抑制的相关研究成果接连发表在高水平期刊上，同时也是近些年的热门研究方向。下面我们就乳酸在肿瘤微环境中的免疫抑制功能做一个整体的回顾。
肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）是浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，是肿瘤微环境中最多的免疫细胞，可以分泌多种细胞因子，在肿瘤发生的初期，能够识别并清除肿瘤细胞，但随着肿瘤的发生发展，又对肿瘤的生长、侵袭、转移起着关键作用。在肿瘤的发生发展中，TAM发挥着“双刃剑”的作用。研究显示，肿瘤细胞来源的乳酸可以通过HIF 1-a信号通路诱导血管内皮生长因子（VEGF）和精氨酸酶1（Arg1）表达，促进TAM向M2型极化，进而促进肿瘤生长。
树突状细胞是抗原呈递细胞，在天然和适应性免疫反应中发挥重要作用。研究显示，肿瘤微环境中的乳酸能够影响树突状细胞，阻止其分化并使它们具有耐受性。与此同时，乳酸也能促进一种有效的免疫抑制细胞因子IL-10的产生增加，进而促进肿瘤进程。
细胞毒性T细胞是抗肿瘤的主要免疫效应细胞，其糖酵解产生的乳酸可通过单羧酸转运子排出细胞外，而肿瘤细胞外微环境的高浓度乳酸抑制该过程发生，进而减少细胞毒性T细胞95%的细胞因子、穿孔素及粒酶B的产生，抑制其细胞毒性。同时，肿瘤来源的乳酸降低 CD8 +T细胞的数量和活性。研究显示黑素瘤肿瘤中LDHA的表达有效增强了肿瘤微环境中CD8 + T细胞的浸润。
NK细胞是一类非特异性杀伤肿瘤和病毒感染的淋巴细胞。有研究显示，肿瘤微环境中的乳酸能够诱导NK细胞凋亡，在体外用乳酸处理可使NK细胞裂解功能下降，且伴有NK细胞穿孔素及颗粒酶的表达下调。敲除LDH的胰腺癌细胞株小鼠移植瘤的NK细胞的细胞裂解功能上调并且对免疫有负调控作用的骨髓来源抑制细胞含量下降。
NKT细胞是另一种具有抗肿瘤活性的免疫细胞，通过与肿瘤相互作用释放细胞质颗粒（穿孔素和颗粒酶）以及有利于天然和适应性免疫应答激活的细胞因子，激活抗肿瘤作用。研究表明肿瘤微环境中的乳酸能抑制NKT产生IFNγ和IL-4，这表明肿瘤微环境高浓度乳酸环境抑制NKT细胞的存活和增殖，促进肿瘤发展。
图4 肿瘤微环境中乳酸的免疫抑制功能
从以上的研究我们可以看到，肿瘤微环境中乳酸与免疫系统的调节已经有了广泛的研究，那么乳酸是否还有新的功能参与到免疫系统调控中呢？2019年10月，芝加哥大学赵英明教授等团队在Nature发文，报道了乳酸调控表观遗传领域组蛋白全新修饰-乳酸化的重要功能。研究表明，组蛋白乳酸化修饰作为一种内源的“lactate clock”，能够在细菌侵染的M1巨噬细胞中开启基因表达促进细胞稳态，为理解乳酸与免疫系统的调控提供新的视角。
鉴于乳酸在代谢调控中的重要作用以及乳酸与免疫系统的密切关联，新发现的乳酸化修饰在免疫系统更深入的机制解析以及功能探究对于认识疾病发生过程和未来临床应用具有重要意义。